微流控芯片的前景如何？

時(shí)間：2022-09-01 14:39:01 | 來源：網(wǎng)站運(yùn)營

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下面是回答正文：

先放結(jié)論：

在2014~2015年間，分散式分子診斷技術(shù)開始全面獲益于微流控技術(shù)，樣品制備水平的提高就是非常突出的例子，這使得微流控技術(shù)從此開始強(qiáng)勢滲透即時(shí)診斷（Point of Care Testing, PoCT）領(lǐng)域。直至今日，這些應(yīng)用仍在推動(dòng)微流控產(chǎn)業(yè)的結(jié)構(gòu)發(fā)展和增長。

2015年微流控芯片的市場規(guī)模約為28億美金，到2018年市場規(guī)模為58億美金，年復(fù)合增長率超過27%。微流控相關(guān)的文獻(xiàn)在2008年-2012年間呈現(xiàn)出上升趨勢，是研究高漲的時(shí)期，2012年以后文獻(xiàn)數(shù)量逐漸下降，技術(shù)已經(jīng)有一定的積累并開始走向成熟，微流控技術(shù)逐漸向個(gè)性化醫(yī)療發(fā)展，進(jìn)入產(chǎn)品的成型期。

近年來，微流控方向發(fā)文數(shù)量：

圖1. 近年來，微流控方向論文發(fā)表數(shù)量

國內(nèi)的微流控公司有些已經(jīng)做的不錯(cuò)了，比如天津的微納芯科技，杭州霆科生物，微點(diǎn)生物，華邁興微，百康芯，上海速芯，融智生物，博暉創(chuàng)新，博奧，理邦儀器，紹興普施康等等。國外的三星也出過幾款基于微流控的產(chǎn)品。

目前來講，微流控的最大的產(chǎn)業(yè)化場景還是在于體外診斷。說微流控就先說說IVD（體外診斷）醫(yī)療器械這方面。這一塊其實(shí)國內(nèi)市場空間特別大。第一，國內(nèi)醫(yī)療里的醫(yī)療器械與醫(yī)藥消費(fèi)比還遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于美國這樣的醫(yī)療體系相對成熟的國家。而診斷類醫(yī)療器械在整個(gè)醫(yī)療中重要性不言而喻，它幾乎決定著后續(xù)的所有治療方案和用藥。中國診斷類醫(yī)療器械這一塊潛力很大，有巨大增長空間。第二，中國人口的老齡化。中國過去幾十年的高速發(fā)展離不開20世紀(jì)五六十年代的大出生的人口紅利。但是，再過十幾二十年，人口紅利就變成了老年化的人口負(fù)擔(dān)。計(jì)劃生育這么多年，那個(gè)時(shí)候青壯年又少，這個(gè)時(shí)候智能化的診斷檢測類的醫(yī)療器械需求會大大增加。第三，現(xiàn)在都在說互聯(lián)網(wǎng)醫(yī)療（就在不久前，華為也宣布開始進(jìn)入這一塊了），那么真正的互聯(lián)網(wǎng)醫(yī)療最應(yīng)該解決的問題就是智能化醫(yī)療檢測終端問題。這里就需要POCT的診斷檢測類的醫(yī)療器械。第四，中國人民終于進(jìn)入了小康社會，溫飽解決了要關(guān)心生活質(zhì)量。那么醫(yī)療健康這一塊，大家注定要花費(fèi)更多心思了。國家也會財(cái)政上逐步增加醫(yī)療保健的支出。第五，在我國，分級診療制度也會逐步的實(shí)施下來，而分級診療制度推行以后，將給POCT帶來很大發(fā)展機(jī)遇。在社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)站或中心POCT將會由冷變熱，常見病、多發(fā)病、慢性病的POCT數(shù)量將明顯增加。 而且互聯(lián)網(wǎng)+POCT+移動(dòng)醫(yī)療在家庭和個(gè)體化健康管理、疾病預(yù)防控制、慢病管理等方面也會有井噴式的發(fā)展機(jī)遇。




圖2. 我國IVD產(chǎn)業(yè)規(guī)模

然而，當(dāng)前來看，微流控技術(shù)未來會是POCT的主流技術(shù)。體外診斷基本主要是基于體液（血液，尿液，唾液）的，對于這些體液的操控，有兩條路，要么人工，要么自動(dòng)化，這里，自動(dòng)化肯定是個(gè)大趨勢。那么對于液體的自動(dòng)化操控，這不正是我們微流控要干的事情么？所以，IVD要做自動(dòng)化檢測，除了高通量的機(jī)械臂手流水線，要做POCT，紙質(zhì)層析能做的又有限，靈敏度精確度也不能保證，所以未來基本避不開微流控。

我認(rèn)為這是微流控技術(shù)必將火起來的基礎(chǔ)。

IVD主流有三大類，生化分析，免疫診斷，分子診斷。這三類，門檻由低到高。國內(nèi)產(chǎn)品還主要集中在生化分析和免疫診斷。IVD中做到POCT的最典型的代表莫過于驗(yàn)孕紙，各類傳染病檢測試紙，毒品檢測試紙等等，這些市場上都有的。試紙類的主要是基于膠體金，這個(gè)精度有限，只能做定性診斷，這些產(chǎn)品在基層做初步診斷篩查是非常有用的。實(shí)際上大家也確實(shí)都這么用的。初步篩查的陽性的結(jié)果再用其他費(fèi)用高昂更準(zhǔn)確的方法確診。

在生化分析方面，由于技術(shù)比較成熟，技術(shù)壁壘比較低，所以微流控產(chǎn)品將面臨著成熟的傳統(tǒng)的生化分析儀的有力競爭。但是隨著分級診斷的普及，基層社區(qū)醫(yī)院為節(jié)約設(shè)備成本，會更傾向于小而易用的基于微流控的生化分析儀?；鶎由鐓^(qū)醫(yī)院所需檢測的樣本量不多，所以與單位時(shí)間的檢測通量相比，更在乎的是生化分析儀的價(jià)格和易操作性。這個(gè)時(shí)候，低成本易于操作且能快速出結(jié)果的微流控自動(dòng)生化分析儀的優(yōu)勢就凸顯了出來。在這一塊，技術(shù)相對成熟的產(chǎn)品有天津的微納芯Pointcare M和美國愛貝斯（Abaxis）Piccolo Xpress?即時(shí)生化檢測儀。




圖3. 美國愛貝斯（Abaxis）Piccolo Xpress?即時(shí)生化檢測儀

基于微流控人體體液的生化分析也特別適合目前大火的互聯(lián)網(wǎng)醫(yī)療?，F(xiàn)在市場是初步做到了監(jiān)測心跳，行走步數(shù)，血壓等等，如果在此基礎(chǔ)上可以做到唾液和尿液（尿液里的醫(yī)療信息相對較大，而且無創(chuàng)，病人配合度較高，但是目前也只適合晨尿這種，因?yàn)槟蛞簩?shí)時(shí)成分跟人體飲食因素關(guān)系很大）的相關(guān)組成成分監(jiān)測，這些數(shù)據(jù)再與互聯(lián)網(wǎng)目前大火的大數(shù)據(jù)的結(jié)合，這一塊也將大大的推進(jìn)了人類醫(yī)療健康系統(tǒng)的發(fā)展。智能檢測或診斷的醫(yī)療器械終端（家用）和互聯(lián)網(wǎng)目前最火的大數(shù)據(jù)的結(jié)合未來也必然是個(gè)大熱點(diǎn)，畢竟沒有這邊的終端，就沒有數(shù)據(jù)。不過這個(gè)可能要放到更遠(yuǎn)的未來。




圖4. 天津的微納芯Pointcare M

在免疫診斷方面，由于化學(xué)發(fā)光（CLIA）的靈敏度高，速度快，重復(fù)性好且能全自動(dòng)化，所以化學(xué)發(fā)光只要成本降下來，那么它取代酶聯(lián)免疫吸附測定（ELISA）也會成為一個(gè)事實(shí)。在化學(xué)發(fā)光儀器這一塊，國內(nèi)競爭呈現(xiàn)白熱化和同質(zhì)化傾軋的特點(diǎn)，主要都是基于機(jī)械手臂的方式來進(jìn)行實(shí)現(xiàn)，技術(shù)上并沒有太大的區(qū)分度。而另一方面，在2017年5月15日-18日中國國際醫(yī)療器械博覽會(CMEF)上，華邁興微的基于微流控的M2微型化學(xué)發(fā)光分析系統(tǒng)就相對亮眼的多。相比較于普遍的幾十千克的大型機(jī)械手臂式的化學(xué)發(fā)光儀而言，這款產(chǎn)片只有5千克，而且從加樣后到全自動(dòng)的打印報(bào)告，只要15分鐘。這款產(chǎn)品充分的體現(xiàn)了微流控的技術(shù)優(yōu)勢。另外，北京納訊科技也同樣發(fā)布了一款基于微流控技術(shù)的化學(xué)發(fā)光儀器。




圖5. 在我國，化學(xué)發(fā)光逐漸取代酶聯(lián)免疫成為主流

基于免疫的診斷也有問題，這些都是基于抗原抗體特異性（膠體金，ELISA ，F(xiàn)IA，化學(xué)發(fā)光等）結(jié)合那一套，當(dāng)體內(nèi)抗體水平過低時(shí)會有誤診的。更可靠的傳染病的診斷方法（也就是上面提到的更貴更精準(zhǔn)方法）就是基于DNA的分子診斷。這個(gè)中國血站的檢測方法的升級最能說明問題，中國血站的檢測方法正逐步由ELISA到PCR過渡。免疫診斷在傳染病診斷中繞不開的是傳染病的窗口期，而分子診斷這會大大縮短這個(gè)窗口期，減小誤診率?；赑CR的分子診斷的原理很簡單，先DNA或者RNA提取，再PCR等方式特異性擴(kuò)增，通過最后的熒光定量來判斷是否有這種細(xì)菌或者病毒的DNA，從而實(shí)現(xiàn)疾病的診斷的功能。這一塊微流控也大有可為。當(dāng)然了，傳統(tǒng)免疫診斷方式，如膠體金，ELISA以及新興的化學(xué)發(fā)光，也有分子診斷替代不了的應(yīng)用場景，比如過敏，甲狀腺功能，腫瘤標(biāo)志物，心肌炎標(biāo)志物等等。目前來看，隨著分子診斷技術(shù)的繼續(xù)發(fā)展，免疫診斷和分子診斷會進(jìn)一步細(xì)分體外診斷市場，各自在各自的應(yīng)用場景里發(fā)揮自己的作用。




圖6. 賽沛的GeneXpert

在治療傳染病的時(shí)候，如何實(shí)時(shí)監(jiān)測治療的效果？還是基于PCR的分子診斷。治療期間病毒或細(xì)菌數(shù)目減少，抗體也會少，基于免疫的可能會靠不住（跟很多傳染病的檢測都有窗口期是一個(gè)道理）。所以，免疫診斷主要還是定性，一旦需要病人體內(nèi)病原體的定量，還是需要分子診斷。所以很多人看中微流控的分子診斷這一塊。這里面的市場還要再根據(jù)通量細(xì)分，高通量的自動(dòng)化可以依靠機(jī)械臂手流水線作業(yè)，低通量的或者POCT的還得需要微流控。當(dāng)然，POCT分子診斷門檻確實(shí)也高，簡單來說，市場上一個(gè)全自動(dòng)核酸提取儀經(jīng)常10萬+，一個(gè)PCR 儀器經(jīng)常就賣到了十萬+（當(dāng)然，現(xiàn)在也流行用恒溫的比如LAMP的擴(kuò)增技術(shù)代替PCR，但是恒溫的也有恒溫的問題），更別說一個(gè)集成了所有功能的分子診斷產(chǎn)品了?，F(xiàn)在全自動(dòng)的分子診斷，做的比較好的有賽沛（Cepheid）的GeneXpert PCR分析儀，BioFire的filmArray，IQuum的cobas Liat PCR System 以及Atlas Genetics的io。這幾個(gè)明星產(chǎn)品的孵化公司都無一例外地被全部或部分收購。




圖7. 博暉創(chuàng)新的HPV分子診斷全自動(dòng)分析儀

這里的賽沛在2016年9月被丹納赫以40億美元收購；

BioFire在2013年9月被生物梅里埃宣布以4.5億美元收購；

IQuum 在2014年4月被羅氏收購；

英國Atlas Genetics在2016年的年底也被萬孚生物以約1.25億人民幣收購了14.95%的股權(quán)，這家公司憑借此分子診斷的產(chǎn)品已經(jīng)融了8650萬美元。

這幾個(gè)產(chǎn)品里，其核心都是微流控技術(shù)。

國內(nèi)的博暉創(chuàng)新，利德曼等也都有自己的基于微流控的全集成的分子診斷的產(chǎn)品了。

除了傳染病，基于CTC捕獲或者ctDNA的腫瘤液體活檢和腫瘤的分子分型也是分子診斷的一大應(yīng)用場景。

另外，基于液滴微流控和數(shù)字化微流控的ddPCR更是代表著稀有靶基因分子診斷的未來。




圖8. 博奧的恒溫核酸擴(kuò)增儀

且不說分子診斷，就是基因測序芯片，現(xiàn)在華大，博奧等做的也很火了，BD還推出了全球首款全自動(dòng)一體化微流控文庫制備儀。即使是全自動(dòng)化的基因測序的設(shè)備，微流控在其中也扮演著重要的角色。分子診斷，由于存在一定的技術(shù)壁壘，在微流控平臺實(shí)現(xiàn)全自動(dòng)的核酸和PCR的好精準(zhǔn)的溫控，都有一定的技術(shù)要求。目前國內(nèi)潛在的市場空間也很大。

體外診斷的自動(dòng)化必然是一個(gè)趨勢。在這個(gè)趨勢里面，目前主要技術(shù)為機(jī)械手臂以及類似的復(fù)雜機(jī)械結(jié)構(gòu)和微流控技術(shù)。在這里，機(jī)械手臂式的儀器往往大而貴，但是，機(jī)械手臂流水線作業(yè)也會讓單次檢測成本變的很低。另一方面，基于微流控技術(shù)的體外診斷儀器往往小而便宜，由于高度集成，操作也比較簡易。但是，相對機(jī)械手臂式的儀器而言，單個(gè)樣品檢測成本可能會較高。這兩種儀器將會在我國分級診斷中扮演著自己的角色，充分發(fā)揮各自的優(yōu)勢，活躍在不同的應(yīng)用場景。樣本量很大的地方就使用機(jī)械手臂式的大儀器，樣本量小的地方使用基于微流控系統(tǒng)的小儀器，想做到POCT的話也還是需要使用基于微流控的sample-to-answer的便攜式儀器。而另一方面，隨著微流控技術(shù)的發(fā)展，高通量的單樣本多指標(biāo)甚至多樣本多指標(biāo)式的微流控檢測系統(tǒng)也會慢慢出現(xiàn)。如果微流控系統(tǒng)的單個(gè)樣品檢測成本能持平于甚至低于機(jī)械手臂式的儀器的檢測成本，那么，相比于機(jī)械手臂式的儀器而言，微流控技術(shù)將會逐漸更具優(yōu)勢。最后，體外診斷的儀器，要做到POCT級別，目前以筆者的視角來看，微流控技術(shù)有其不可取代的優(yōu)勢。




圖9. The Compact and Lightweight Portable Immunity Analysis System - Samsung LABGEOIB10

除去體外診斷這一塊，傳統(tǒng)的人體體液（血液唾液尿液等）的生化分析，抗生素濫用導(dǎo)致的超級細(xì)菌問題，ICU細(xì)菌感染的高發(fā)問題，制藥等等領(lǐng)域，微流控都將大有所為。它可以做成一個(gè)智能簡單的醫(yī)療設(shè)備，也可以為一些難題提供一套好的解決方案，特別是制藥方面。最近的基于微流控的器官芯片技術(shù)，也會大大推進(jìn)制藥和個(gè)性化醫(yī)療的進(jìn)程。香奈兒（CHANEL）還開發(fā)了一款基于液滴微流控技術(shù)的山茶花保濕乳霜（HYDRA BEAUTY Micro Crème）呢。




圖10. 理邦儀器的 m16磁敏免疫分析儀




圖11. 羅氏的分子診斷（家用的流感病毒的診斷）的產(chǎn)品




圖12. 香奈兒（CHANEL）的基于液滴微流控技術(shù)的山茶花保濕乳霜（HYDRA BEAUTY Micro Crème）




圖13. 微點(diǎn)生物的免疫分析儀器




圖14. 華邁興微：M2微型化學(xué)發(fā)光分析系統(tǒng)

那些覺得微流控是搞科研的一個(gè)手段的，你們說的也有道理，目前來看，微流控作為一個(gè)工具用在科研上確實(shí)居多。這個(gè)方向也就二十幾年，工業(yè)化也需要時(shí)間。但是它確實(shí)可以很好的產(chǎn)業(yè)化（其實(shí)國外產(chǎn)品挺多的，國內(nèi)少而已）。

微流控技術(shù)相比傳統(tǒng)有很多優(yōu)勢，但是作為一個(gè)比較年輕的技術(shù)，其產(chǎn)業(yè)鏈相對不成熟導(dǎo)致成本較高。這仍然是一個(gè)問題。但是，隨著產(chǎn)業(yè)鏈的完善，其優(yōu)勢會慢慢凸顯出來，特別是在POCT和制藥方面。




圖15. 器官芯片之肺部芯片（Lung-on-a-chip）




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